Séminaire « Les sciences de la vie et de la Terre au XXIème siècle »

Le point de vue du médecin : le plaisir dangereux

Jean-Pol Tassin, directeur de recherche à l'Inserm, neurobiologiste au Collège de France, spécialiste des problèmes d'addiction et de drogue

Le rôle central de la dopamine

Il y a une quinzaine d'années, les chercheurs se sont rendu compte que toutes les drogues qui déclenchent une dépendance chez l'homme ont comme point commun qu'elles libèrent un neuromédiateur, la dopamine, qui a un effet sur le "circuit de la récompense". Ce circuit, composé de différentes structures cérébrales en relation, sert de "baromètre" à l'être humain pour connaître à tout instant son état psychique et physique.

La libération de dopamine active ce circuit de la récompense, engendrant un état de plaisir et de satisfaction. Il s'ensuit une modification du système nerveux central qui a des conséquences sur l'équilibre général et sur la relation de l'individu à son environnement.

La libération de dopamine peut avoir lieu plusieurs fois par seconde. Il est important que chaque train de libération ait un sens par rapport à la liaison du neuromédiateur sur le récepteur postsynaptique. Pour que ce système fonctionne, il faut que l'organisme évacue le neuromédiateur qui vient d'être émis. Pour ce faire, un processus de recapture aspire dans le neurone émetteur 80 à 85 % de ce neuromédiateur.

Psychostimulants et antidépresseurs

Certains produits bloquent la recapture de la dopamine. Ce sont les antidépresseurs mais aussi un certain nombre de produits générant l'addiction comme les psychostimulants, les amphétamines ou la cocaïne. Ces produits empêchent l'évacuation de la dopamine dont la quantité augmente entraînant une stimulation des récepteurs postsynaptiques qui activent le circuit de la récompense.

Évidemment, chaque individu est différent en termes de sensibilité à la drogue. Certaines personnes peuvent prendre des drogues régulièrement sans jamais être dépendantes alors que d'autres vont le devenir après une ou deux prises seulement. Cette fragilité est liée à l'histoire des individus et au fonctionnement de leur système nerveux central. Cette vulnérabilité est un axe de recherche actuel.

Toutefois, le système de recapture qui vient d'être décrit n'est pas aussi simple. Il y a quelques années, des animaux dépourvus du système de recapture de la dopamine ont été "créés" en laboratoire. Ces animaux restaient sensibles à l'effet de la dopamine et continuaient à s'administrer de la cocaïne. Par conséquent, il est évident que d'autres neuromédiateurs interviennent.

L'amphétamine présente la particularité de rentrer dans le neurone émetteur et de chasser de ses vésicules la dopamine qui se retrouve dans la synapse et stimule les récepteurs postsynaptiques. L'amphétamine chasse également la noradrénaline et, dans certains cas, la sérotonine des neurones. L'amphétamine, qui est un produit de synthèse, a une formule chimique voisine de celles de la noradrénaline et de la dopamine et intervient sur les transmissions dopaminergiques et noradrénergiques. La formule de la cocaïne est également assez voisine de celle de la dopamine mais la cocaïne dispose de particularités qui bloquent le système de recapture.

Les opiacés

Les opiacés entraînent une dépendance physique, ce qui n'est pas le cas des psychostimulants. Par ailleurs, sur le plan chimique, les opiacés n'ont aucun point commun avec les psychostimulants.

Il existe des récepteurs de morphine dans le cerveau mais pas de récepteur d'héroïne qui a pourtant un effet plus puissant. Cela est dû au fait que l'héroïne pénètre mieux à l'intérieur du cerveau où elle est dégradée en morphine. C'est sa cinétique qui rend l'héroïne plus efficace que la morphine qui pénètre plus lentement.

Afin de comprendre le fonctionnement des opiacés, des chercheurs ont détruit les neurones dopaminergiques censés héberger les récepteurs à opiacés sur des animaux de laboratoire. Or, ils ont constaté la présence de ces récepteurs après la suppression des neurones. Il a été démontré par la suite que ces récepteurs à opiacés sont portés par des neurones à GABA - des interneurones inhibiteurs - qui entourent les neurones à dopamine. La prise d'opiacés bloque la libération des neurones à GABA et libère l'activité des neurones à dopamine. En effet, les opiacés inhibent le frein des neurones dopaminergiques, engendrent une activation électrique et une libération fonctionnelle de la dopamine.

Les autres drogues

L'effet central de la dopamine a été mis en évidence dans les phénomènes d'addiction à d'autres drogues comme le tabac, l'alcool, l'ecstasy, le cannabis, etc.

Le rôle de l'hypothalamus et de l'aire tegmentale ventrale

Il y a cinquante ans, des chercheurs américains ont mené une expérience sur des rats sur le cerveau desquels des électrodes avaient été branchées dans différentes zones. Les rats pouvaient générer un courant électrique en activant une pédale. Certains rats appuyaient sur la pédale et ne réitéraient jamais l'expérience alors que d'autres n'arrêtaient plus jusqu'à mourir de faim. L'activation de certaines zones du cerveau, celles stimulant le circuit de la récompense, entraînait un shunt de toute la compréhension de l'équilibre général de l'organisme. Ces recherches ont mis en évidence le rôle de l'hypothalamus qui commande la sexualité, la faim, l'hydratation, etc. et celui de l'aire tegmentale ventrale qui héberge les neurones dopaminergiques. Toutefois, ce n'est que dix années plus tard que les neurones à dopamine ont été identifiés et il a fallu attendre une vingtaine d'années supplémentaires pour comprendre le phénomène dopaminergique. La dopamine joue un rôle central sur les structures du cerveau et intervient sur le fonctionnement de toutes les activités de l'être humain. Elle crée une hiérarchie entre ces différentes structures et permet, en fonction des situations, une sortie comportementale adaptée.

Le circuit de la récompense

Le circuit de la récompense est constitué du cortex préfrontal, du septum, de l'amygdale et de l'hippocampe. Ces quatre structures sont en lien les unes avec les autres. Elles reçoivent des terminaisons dopaminergiques issues de l'aire tegmentale ventrale et elles filtrent les informations avant de les envoyer vers la zone ultime de régulation qu'est l'hypothalamus. L'hypothalamus qui reçoit uniquement des informations préalablement traitées par les structures du circuit de la récompense ne sait rien de ce qui se passe à l'extérieur. Par conséquent, il est inutile de parler de volonté à un individu dépendant dont l'hypothalamus reçoit des informations perturbées. La satisfaction ressentie par l'individu est liée à l'activation dopaminergique, quelle que soit la réalité de son environnement.

Le système de régulation

Les 100 milliards de neurones d'un individu ne sont pas identiques. Ils peuvent être séparés en deux grandes catégories. 99 % des neurones, ceux de la catégorie de base, permettent de percevoir et de traiter l'information. Ces neurones qui libèrent des inhibiteurs et de l'acide glutamique activateur fonctionnent en mode "point à point". À ce système se superpose un système de modulation qui utilise la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine dans un mode "radiophonique" avec un émetteur et plusieurs récepteurs. Ce système modulateur régule les réseaux de façon à ce que la sortie comportementale soit adaptée aux entrées sensorielles. Tous les produits modifiant l'humeur, c'est-à-dire non seulement les drogues mais aussi les antidépresseurs, les neuroleptiques et les psychotiques, interviennent sur ces systèmes de régulation sérotoninergique, noradrénergique et dopaminergique.

Le phénomène psychique de la dépendance

Une expérience menée sur de jeunes chats dans une animalerie montre qu'après un certain temps, ce n'est plus la nourriture qui active les neurones à dopamine mais le mouvement de la poignée de la porte qui indique l'arrivée de la nourriture. L'animal a appris à reconnaître non plus la récompense mais son signal annonciateur. Il s'agit d'un phénomène psychique lié à la dépendance. Grâce à leurs expériences, les individus apprennent à reconnaître les signaux susceptibles d'annoncer une récompense. Il peut s'agir pour un toxicomane de la croix verte d'une pharmacie, d'une bouche de métro, etc. Si cette récompense n'arrive pas, la frustration et le manque sont les signes de la dépendance psychique liée à la mémorisation de ces signaux. Alors que la dépendance physique ne dure que quelques jours, cette dépendance psychique peut durer des mois.

Une expérience menée sur des singes à qui on fait boire du jus de pomme de façon aléatoire montre une activation des neurones dopaminergiques lorsque la boisson est dispensée. Dans un second temps, une lumière rouge est allumée quelques secondes avant la fourniture du jus de pomme. Progressivement, le singe apprend à associer cette lumière à la récompense que représente la boisson et ses neurones à dopamine s'activent avant que le jus de pomme ne soit délivré. Lorsque la lumière rouge n'est pas suivie de la récompense, un phénomène de frustration apparaît, illustré par une dépression de l'activité des neurones dopaminergiques. La différence entre les produits engendrant de la dépendance et le jus de pomme réside dans l'intensité de l'activation des neurones dopaminergiques. En effet, le jus de pomme entraîne une activation de 250 millisecondes alors que l'amphétamine, la cocaïne ou la morphine entraînent des modifications de l'activité de ces neurones qui peuvent durer plusieurs heures. Dans ce cadre, les conséquences d'un signal étant longues, la dépression dopaminergique conduit à une dépression hypothalamique qui engendre le manque du toxicomane.

Échanges avec la salle

De la salle : Les malades atteints de la maladie de Parkinson sont traités avec la dopamine de façon chronique. A-t-on pu observer chez ces malades des effets sur le circuit de la récompense ?

Jean-Pol Tassin : La maladie de Parkinson est effectivement liée à une dégénérescence des neurones à dopamine mais aussi à une dégénérescence encore plus importante des neurones à noradrénaline. Ces patients ont un déficit dopaminergique et noradrénalique et les traitements ne font que restaurer les niveaux normaux de ces substances dans l'organisme. Par conséquent, ils ne déclenchent ni euphorie ni dépendance.

De la salle : M. Boureau a évoqué les douleurs irréductibles aux traitements. Qu'est-ce qui distingue ces douleurs de celles pour lesquelles les traitements sont efficaces ?

François Boureau : Les douleurs ayant une physiopathologie particulière sont les douleurs neuropathiques avec lésions nerveuses. En effet, de multiples mécanismes y sont associés. Toute la fibre et le ganglion peuvent devenir des terrains susceptibles de générer des influx nerveux. Des sensibilisations peuvent s'opérer au niveau synaptique et une hyperréactivité neuronale peut entraîner des décharges spontanées sur toutes les fibres. Chacun de ces mécanismes peut avoir des cibles particulières de traitement et il est nécessaire de combiner plusieurs modes d'action. C'est l'une des raisons pour lesquelles nous considérons que les douleurs neuropathiques sont résistantes. La morphine peut être efficace dans certains cas, sur un système nerveux intact.

Par ailleurs, certaines douleurs ont des physiopathologies obscures. Par exemple, nous ne connaissons pas toujours les mécanismes primaires qui déclenchent une hyperalgésie centrale au cours de laquelle les voies de transmission deviennent hyperexcitables.

Bernard Calvino : Un neurone lésé, quelle que soit sa localisation, périphérique ou centrale, répond à la lésion par un changement phénotypique. Les facteurs de transcription interviennent dans la régulation des activités du génome en modifiant complètement l'activité de synthèse de protéines de ce neurone. Dans les neuropathies périphériques, nous avons constaté une modification de l'expression de certains canaux ioniques. Il en est de même pour les canaux classiques et de nombreux antiépileptiques qui ont pour objet de stabiliser les membranes en bloquant les activités atypiques des canaux qui ne sont pas exprimées dans les neurones sensoriels en situation physiologique mais qui s'expriment du fait du changement phénotypique de ces neurones quand ils sont lésés.


Actes du séminaire national - Les sciences de la vie et de la Terre au XXIème siècle : enjeux et implications 15 et 16 décembre 2004

Mis à jour le 15 avril 2011
Partager cet article
fermer suivant précédent